Kombinatorische Flüssigphasensynthese von Bibliotheken: auf der Suche nach Modulatoren für Protein‐Protein‐ und Protein‐DNA‐Wechselwirkungen in der zellulären Signaltransduktion

Abstract

AbstractHochdurchsatzsynthese und ‐screening von Verbindungsbibliotheken haben große Erwartungen für die Wirkstoffsuche geweckt. Für die Herstellung solcher Bibliotheken an der Festphase und in Lösung sind leistungsfähige Methoden entwickelt worden. Die Synthesestrategie wird schon lange nicht mehr nach allgemeinen Erwägungen ausgewählt, sondern mit Blick auf die spezielle Fragestellung. In diesem Aufsatz beschreiben wir Unterschiede zwischen den beiden Methoden, die bei der Entwicklung neuer Programme helfen sollen. Als Beispiel beschreiben wir unsere Versuche, mithilfe von Lösungstechniken Modulatoren für zelluläre Signale durch Beeinflussung von Protein‐Protein‐ oder Protein‐DNA‐Wechselwirkungen zu identifizieren. Das Vorurteil, niedermolekulare Substanzen seien für therapeutische Intervention an solchen Zielstrukturen ungeeignet, konnten wir beim Screening unserer Bibliotheken gegen eine repräsentative Auswahl extrazellulärer und intrazellulärer Targets widerlegen: Mithilfe zahlreicher Testmethoden identifizierten wir die ersten niedermolekularen Modulatoren für Protein‐Protein‐Wechselwirkungen und erarbeiteten ein allgemeines Verfahren für derartige Untersuchungen.